Tratamiento exitoso del pioderma gangrenoso con inhibición de la quinasa Janus 1/2

El pioderma gangrenoso (PG) es una enfermedad autoinflamatoria rara que conduce a úlceras dolorosas y difíciles de tratar. Además de los glucocorticoides sistémicos, se ha informado que una gran cantidad de inmunosupresores clásicos, productos biológicos y moléculas pequeñas mejoran el curso de la enfermedad PG. Sin embargo, a menudo varias estrategias de tratamiento fallan o no se pueden aplicar debido a comorbilidades o efectos secundarios.

Presentamos el caso de una mujer de 85 años con artritis reumatoide, linfopenia y ulceración en la parte inferior de la pierna por PG. Después de que fracasaron múltiples terapias ahorradoras de esteroides, incluyendo metotrexato, micofenolato mofetilo, inmunoglobulinas intravenosas e infliximab, iniciamos el tratamiento con baricitinib, un inhibidor de la quinasa Janus (JAK) 1/2. En combinación con inmunoglobulinas intravenosas, logramos la remisión completa primero del margen inflamado y segundo, de la ulceración. El informe sugiere que la inhibición de JAK 1/2 podría ser una opción terapéutica prometedora en PG refractaria incluso en pacientes ancianos con comorbilidades.

Introducción

El pioderma gangrenoso (PG) es una enfermedad cutánea rara y debilitante, que se presenta como ulceraciones dolorosas después de un trauma mínimo.

Comúnmente se considera una enfermedad autoinflamatoria, neutrofílica, asociada con otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal, la hidradenitis supurativa o la artritis reumatoide (AR).

Existen pocas opciones terapéuticas validadas para la PG. Hasta el momento sólo se han publicado dos ensayos controlados aleatorios que comparan infliximab y prednisona versus ciclosporina.

Por lo general, la terapia consiste en inmunosupresores de acción rápida a corto plazo, como glucocorticoides sistémicos, y medicamentos ahorradores de esteroides a largo plazo como micofenolato mofetilo (MMF), azatioprina, productos biológicos como anti-TNF, anti-IL-12 / IL-23 o agentes anti-IL-23, e inmunoglobulinas intravenosas (IVIG).

Los inhibidores de la quinasa Janus (JAK) son inmunosupresores sistémicos de moléculas pequeñas más nuevos. Su objetivo, JAK, son una familia de tirosina quinasas involucradas en la señalización de muchos receptores de citoquinas, como TNF-alfa, interleucina-2, interleucina-6 o interleucina-23.5 Los inhibidores de JAK se han estudiado exhaustiva y exitosamente en enfermedades reumatológicas, incluida la AR.

En dermatología, los inhibidores orales de JAK están aprobados para la dermatitis atópica y actualmente se están investigando para otras enfermedades inflamatorias.

Caso Clínico

La paciente, una mujer de 85 años con PG refractaria en la pierna izquierda, se presentó por primera vez a nuestro departamento en abril de 2021. Ella reportó ulceración dolorosa desde octubre de 2020 en el tobillo izquierdo sin trauma previo. En febrero de 2021, el paciente ingresó en un hospital, donde se pudo descartar la enfermedad arterial periférica, la insuficiencia venosa y la dermatitis de contacto como causas de las úlceras. Ella informó que las ulceraciones empeoraron con el desbridamiento quirúrgico y la terapia de compresión. Por su historial médico, se conocía AR, que estaba siendo tratada con metotrexato s.c. 15 mg/semana. En la presentación inicial, dio una calificación de dolor de 8/10 en una escala de calificación numérica. Los hallazgos objetivos fueron ulceraciones muy profundas en el tobillo izquierdo. Los márgenes de la herida estaban socavados y eritematosos. Una biopsia del margen de la herida mostró infiltrados neutrofílicos compatibles con PG. Debido a la linfocitopenia de 200/μl, interrumpimos el tratamiento con metotrexato. Tanto la AR como la PG se trataron inicialmente con corticosteroides sistémicos (dosis inicial de 80 mg/día de equivalente de prednisolona).

Como tratamiento ahorrador de esteroides, se optó por la IgIV (2 g/kg de peso corporal cada 4 semanas). Se inició tratamiento dirigido de la AR con leflunomidio. Después de un total de tres ciclos de IgIV, se observó un empeoramiento clínico de la úlcera . Las puntuaciones de dolor solo mejoraron parcialmente a una escala de calificación numérica de 4-5/10.

En julio de 2021, iniciamos el tratamiento anti-TNF-alfa con infliximab (5 mg/kg de peso corporal).4 Después de dos ciclos con 2 semanas de diferencia, no se pudo observar ningún cambio clínico, y el tratamiento se retiró. En agosto de 2021, el recuento de linfocitos se había recuperado a 1000 / μl, y se inició la terapia ahorradora de esteroides con MMF (250 mg dos veces). Después de 3 meses de MMF junto con IgIV y terapia con corticosteroides sistémicos (hasta 60 mg / día de prednisolona equivalente), no se observó mejoría. En noviembre de 2021, suspendimos MMF y leflunomid e iniciamos el tratamiento con baricitinib (2 mg/día). Se eligió baricitinib debido a la AR concomitante del paciente, y se eligió una dosis baja debido a la edad y las comorbilidades del paciente. Se continuó con el tratamiento con IgIV y esteroides sistémicos.

A las pocas semanas de la terapia con inhibidores de JAK, las puntuaciones de dolor mejoraron sustancialmente , y dentro de los 2 meses, la ulceración comenzó a granularse. Los márgenes ya no se vieron socavados y recuperaron el color normal de la piel. La dosis de corticosteroides sistémicos se redujo a 5 mg de prednisolona equivalente por día. En marzo de 2022, se realizó un injerto de piel dividida para acelerar la curación de la úlcera. El injerto se curó bien y solo quedaron áreas erosivas relativamente pequeñas. Baricitinib fue bien tolerado y todavía se continúa.

Discusión

Nuestro caso muestra que la inhibición de JAK1/2 podría ser una terapia prometedora en PG refractaria incluso en pacientes ancianos con linfocitopenia. Para PG, los inhibidores de JAK se han evaluado en informes de casos aislados. Un grupo informó 10 casos de tofacitinib (inhibidor de JAK1/3), de los cuales 4 lograron la curación completa de las úlceras.9 Otro informe describió a dos pacientes que mostraron una remisión completa tras el tratamiento con baricitinib (inhibidor de JAK1/2).

Finalmente, se ha informado el tratamiento exitoso de un paciente con policitemia vera concomitante con ruxolitinib (inhibidor de JAK1/2). Baricitinib está siendo investigado para PG en un ensayo de fase II.8 JAK1, JAK2, JAK3 y STAT1-6 están regulados al alza en pacientes con PG, incluso en piel sana.12, 13 En algunos casos, PG se asoció con mutaciones somáticas JAK2. Estas mutaciones conducen a la activación constitutiva de JAK2 y pueden causar trastornos mieloproliferativos además de PG.

En nuestro paciente, utilizamos baricitinib, que es un inhibidor selectivo de JAK1 y 2, a diferencia de los informes previos de tofacitinib o ruxolitinib. Tofacitinib es un inhibidor pan-JAK, mientras que ruxolitinib inhibe preferentemente JAK 2. Tofacitinib se ha asociado con eventos cardiovasculares adversos en el tratamiento de la AR.14 Ruxolitinib actualmente no tiene aprobaciones para indicaciones dermatológicas en Alemania y a menudo causa anemia y trombocitopenia. La asociación de PG con condiciones reumatológicas puede representar un apoyo adicional para la inhibición de JAK en PG. La regulación positiva antes mencionada de la vía JAK/STAT en PG y/o la asociación con mutaciones JAK puede proporcionar una explicación fisiopatológica para la mejoría clínica observada de PG con inhibidores de JAK.

Autores. Sebastian Sitaru | Tilo Biedermann | Felix Lauffer.

Nota.
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En este número, encontrarás artículos originales sobre psoriasis, dermatitis atópica, inteligencia artificial y otros temas candentes. Espero que disfrute explorando este tema y buceando en informes de casos interesantes y casos de cuestionarios; particularmente la serie de casos relacionados con las características de ultrasonido ecográfico del brazo COVID .